14 septiembre, 2017

Neuroimágenes y psiquiatría: una visión crítica *




Comenzaremos citando el siguiente párrafo de un artículo científico de 1985:
  
“Cinco nuevas técnicas de imagen -tomografía computarizada, mapeo de actividad eléctrica cerebral, técnicas de flujo sanguíneo cerebral, tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética nuclear- son prometedoras para profundizar el conocimiento de la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de pacientes psiquiátricos” (1).

Tres décadas después podemos leer las siguientes publicaciones del 2016:

“Los recientes avances en la adquisición y análisis de datos de las neuroimágenes sostienen la promesa de mejorar la capacidad de hacer diagnósticos y predicciones pronósticas y planificar el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos” (2).

“La neuroimagen estructural en la investigación de la psicosis no ha llevado todavía a las aplicaciones clínicas que se previeron” (3). 

Estas citas representan dos opiniones actuales sobre el rol de las neuroimágenes en la psiquiatría: una que sigue prometiendo grandes logros y la otra que admite no haber cumplido las promesas que se hicieron antes. La presente exposición brindará un punto de vista crítico sobre el uso de las neuroimágenes en la psiquiatría, reconociendo sus valiosos aportes a la investigación neurocientífica, pero también sus limitaciones, para no caer en discursos grandilocuentes ni pretensiones carentes de sustento, como sucede con cierta frecuencia.

Hay quienes promueven el uso de las neuroimágenes para el diagnóstico y tratamiento, no solo de diversos trastornos mentales, sino también de situaciones tales como conflictos conyugales, como proclama la web de Amen Clinics:


Otros han llegado a proponer el uso de las imágenes cerebrales para detectar corruptos en potencia, en aras de una utópica "neurodemocracia":


Cabe preguntarse: ¿es así realmente? ¿podemos detectar conflictos de pareja o futura corrupción con las técnicas de imagenología? ¿son el bien y el mal ubicables en un sitio cerebral? Es más, ¿las neuroimágenes nos permiten ver el cerebro funcionando directamente, tal como parecieran creer muchos?

Debemos mencionar previamente que hay dos tipos de neuroimágenes: las estructurales, que muestran básicamente la arquitectura del sistema nervioso, y las funcionales, que intentan detectar cambios asociados a la función neuronal.


Asimismo, debemos recordar que las neuroimágenes han venido ofreciendo las siguientes contribuciones en el campo de la psiquiatría:

  • Detectar trastornos neurológicos que se manifiesten con síntomas mentales (diagnóstico de descarte).
  • Descubrir la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos.
  • Detectar directamente trastornos psiquiátricos. 
  • Diferenciar trastornos psiquiátricos entre sí
  • Detectar población vulnerable para desarrollar trastornos mentales.
  • Detectar simulaciones.
  • Predecir el curso de los trastornos psiquiátricos.
  • Evaluar la eficacia de los tratamientos psiquiátricos

De todos estos ofrecimientos, hasta la actualidad solo se ha cumplido de manera indiscutible con el primero, como puede verse en las siguientes imágenes estructurales de un tumor cerebral y de un caso de esclerosis múltiple, respectivamente:


Existen de todos modos imágenes supuestamente representativas de diferentes trastornos mentales, las mismas que suelen aparecer en publicaciones científicas y, por supuesto, también en la web de Amen Clinics:


No obstante, la especificidad de estas imágenes ha sido cuestionada. Por ejemplo, en el caso de la esquizofrenia, es verdad que la mayoría de artículos han reportado un patrón de hipofrontalidad (4,5), pero hay otros que no han encontrado diferencias entre entre la actividad cerebral anterior y la posterior (6,7), y existen algunos que han descrito inclusive hiperfrontalidad (8,9). Por otro lado, algunos estudios no han hallado diferencias imagenológicas entre la depresión primaria y la depresión asociada a patologías neurológicas como la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington y el accidente cerebrovascular (10-12).


Por su parte, la activación de la amígdala cerebral ha sido asociada generalmente con diferentes trastornos de ansiedad (13,14), pero también hay reportes que la relacionan con depresión mayor (15), trastorno bipolar (16), esquizofrenia (17) y trastornos de la personalidad (18,19).

Existen también descripciones de imágenes asociadas a estados emocionales no patológicos, tales como la tristeza, la alegría, la ira, etc. e inclusive a situaciones como la meditación, todo lo cual plantea interrogantes como: ¿son los patrones imagenológicos específicos de trastornos mentales o solo el reflejo de estados emocionales transitorios? ¿podemos utilizar las neuroimágenes para dar "neurorealismo" -siguiendo el término propuesto por Racine- (20) a los diagnósticos psiquiátricos, o la condición de patología no puede determinarse solo por la base biológica sino adicionalmente por factores de otra índole?


Volveremos ahora a la pregunta planteada previamente: ¿las neuroimágenes nos permiten ver directamente el cerebro funcionando? La respuesta es no. En realidad, las neuroimágenes funcionales miden la actividad hemodinámica o metabólica asociada a la actividad neuronal. Más específicamente, lo que se conoce como la señal BOLD (blood oxygenation level-dependent), que es una forma de cuantificar la cantidad de hemoglobina desoxigenada, y parámetros metabólicos como el CRMG (cerebral metabolic rate for glucose), que es una medida del consumo de glucosa a nivel cerebral. Dichas medidas son procesadas por programas informáticos, que analizan los datos en base a unidades denominadas vóxeles (el equivalente tridimensional de los píxeles) y generan las imágenes coloreadas que hemos visto.

Para que dicho proceso sea válido, deben asumirse los siguientes supuestos:
  • El programa informático funciona con un mínimo de errores.
  • Toda actividad hemodinámica o metabólica detecta una actividad neuronal.
  • Toda actividad neuronal genera una actividad hemodinámica o metabólica.
  • Activación indica estimulación y no activación indica inhibición. 
  • La actividad neuronal indica la localización de la conducta o sensación que se pretende evaluar.
  • Toda conducta o sensación es localizable.
Veremos si estos supuestos se cumplen realmente.

En primer lugar, algunos autores han cuestionado los métodos estadísticos utilizados para analizar las investigaciones imagenológicas. Abajo, por ejemplo, podemos ver un estudio del 2009 (21) que evaluó la respuesta a un test cognitivo, detectando la activación de determinadas áreas cerebrales. Lo anecdótico del caso es que el sujeto de investigación fue un salmón, y por añadidura, muerto. De este modo poco convencional los autores demostraron el riesgo de hallar falsos positivos con determinados métodos estadísticos.


Otra publicación del 2009 (22) observó que algunos de los estudios de neuroimágenes mostraban índices de correlación excesivamente elevados, lo cual fue atribuido por los autores a un error estadístico conocido como análisis no independiente, que consiste en hacer primero un análisis selectivo de las zonas activadas y luego un análisis de los resultados del mismo conjunto de datos, pero solo en las áreas seleccionadas, lo que constituye una forma de análisis circular. Esto ha sido después refutado, y las refutaciones a su vez contrarrefutadas, por lo que el debate ha continuado.



En segundo lugar, se sabe que existen algunos factores que influyen en la respuesta BOLD. Uno de ellos es el nivel de CO2. Por ejemplo, otra investigación del 2009 (23) midió la señal BOLD, es decir el consumo neuronal de O2, en personas que contenían la respiración durante 15, 30 y 45 segundos. Se vio entonces que en todas había primero un descenso de la señal BOLD pero luego un incremento, que era mayor cuanto más tiempo se contenía la respiración, como se ve en el gráfico. Se sabe también que otros factores influyen en la señal BOLD, como son el tabaco, el alcohol, los estimulantes, la edad y las enfermedades cerebro vasculares. De tal modo que, si bien la señal BOLD generalmente se correlaciona con la actividad neuronal, no es una medida directa, y puede verse afectada por diversos factores.


En tercer lugar, dentro de los microcircuitos neuronales se dan mecanismos de excitación e inhibición, que pueden tener un balance neto excitatorio o inhibitorio dependiendo de cuál predomine. Y esto no necesariamente se correlaciona con la activación o desactivación en términos de señal BOLD. Por ejemplo, en la imagen de abajo (24) podemos ver, primero una activación tanto de las neuronas excitatorias como inhibitorias, incrementando el consumo de O2 y por lo tanto, dando una señal BOLD positiva, aunque el balance neto sea neutro; en el segundo caso no hay una activación, por lo que no hay una señal BOLD, y el balance también es neutro; en el tercero sí hay una correspondencia entre activación y excitación, pues el balance se inclina hacia la excitación, y en el cuerto tenemos un balance neto hacia la inhibición, que podría llevar hacia un consumo menor de O2, pero esto es variable. Por lo tanto, una activación en la imagen funcional no necesariamente revelaría un efecto neto excitatorio.


Revisaremos finalmente el concepto de localización, que como hemos visto, es una de los supuestos básicos de las neuroimágenes. Cuando hablamos de manifestaciones físicas, puede haber una correlación clara entre lesión y síntoma o signo. Por ejemplo, una tuberculosis pulmonar suele producir tos, y esto no depende de variables culturales ni psicológicas, por lo que la tos tuberculosa se presenta igual en el Perú, en Botswana o en Lituania. Del mismo modo, si nos referimos al sistema nervioso, un tumor cerebral suele generar convulsiones, dependiendo de la localización, también sin importar la cultura, el idioma o la religión de la víctima. Pero la situación no es exactamente igual cuando nos referimos a los síntomas mentales. Si bien no puede negarse que toda conducta o sensación tienen su origen en el cerebro, la manifestación de ese origen cerebral, o elemento biológico -según el modelo de abajo, planteado por Marková y Berrios (25)-, no se expresa de manera directa, sino que pasa por un elemento semántico, y este elemento semántico tiene que ver con la forma como el individuo refiere la sensación interna. Esto depende de las experiencias previas, de la cultura y del repertorio lingüístico de la persona, y también del marco conceptual de quien escucha a esa persona y lo traduce al lenguaje especializado. De tal modo que un mismo elemento biológico, que puede ser una lesión, un desequilibrio de neurotransmisores, etc, puede dar lugar a dos síntomas mentales en diferentes personas, o a la inversa, dos elementos biológicos pueden dar la misma manifestación en personas distintas, dependiendo del elemento semántico. Esto lleva a que la tarea de localización cerebral de los síntomas mentales sea algo complejo y no tan directo e inequívoco como a veces lo presentan los estudios de neuroimágenes. 



En suma, no se ha planteado el descarte de la investigación neuroimagenológica, pero sí hemos visto que hay cuestionamientos que tienen que ver con los análisis estadísticos, con las técnicas empleadas y con los conceptos mismos de localización cerebral, que deberían llevar a una visión más realista y prudente de los alcances de esta tecnología, y a evitar falsas promesas y usos inadecuados en la práctica cotidiana de la psiquiatría. 


Referencias

  1. Brown RP, Kneeland B. Visual imaging in psychiatry. Hosp Community Psychiatry. 1985; 36 (5): 489-96.
  2. O'Halloran R, Kopell BH, Sprooten E, Goodman WK, Frangou S. Multimodal Neuroimaging-Informed Clinical Applications in Neuropsychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2016; 7: 63. 
  3. Fusar-Poli P, Meyer-Lindenberg A. Forty years of structural imaging in psychosis: promises and truth. Acta Psychiatr Scand. 2016; 134 (3): 207-224. 
  4. Buchsbaum MS, Ingvar DH, Kessler R, Waters RN, Cappeletti J, Van Kammen DP, King AC, Johnson JL, Manning RG, Flyn RW, Mann LS, Bunney Jr. WE, Sokoloffe L. Cerebral glucography with positron emission tomography: Use in normal subjects and in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1982: 39: 251-259. 
  5. Vita A, Bressi S, Perani D, Invernizzi G, Giobbio GM, Dieci M, Garbarini M, Del Sole A, Fazio F. High-resolution SPECT study of regional cerebral blood flow in drug-free and drug-naive schizophrenic patients. Am. J. Psychiatry. 1995; 152 (6): 876–882.
  6. Sheppard G, Manchanda R, Gruzelier J, Hirsch SR, Wise R, Frackowiak R, Jones T. 15O-Positron emission tomography scanning in predominantly never treated acute schizophrenics. Lancet. 1983; 2: 1448–1452.
  7. Early TS, Reiman EM, Raichle ME, Spitznagel L. Left globus pallidus abnormality in never-medicated patients with schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84 (2): 561–563.
  8. Cleghorn JM, Garnett ES, Nahmias C, Firnau G, Brown GM, Kaplan R, Szechtman H, Szechtman B. Increased frontal and reduced parietal glucose metabolism in acute untreated schizophrenia. Psychiatry Res. 1989; 28 (2): 119-133.
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  11. Mayberg HS, Starkstein SE, Peyser CE, Brandt J, Dannals RF, Folstein SE. Paralimbic frontal lobe hypometabolism in depression associated with Huntington's disease. Neurology. 1992; 42 (9): 1791-1797.
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  17. Berman K, Meyer-Lindenberg A. Functional brain imaging studies in schizophrenia. In: Charney D, Nestler E (ed). Neurobiology of Mental Illness. New York: Oxford University Press, 2004.
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  25. Marková I, Berrios GE. Neuroimaging in psychiatry: Epistemological considerations. In: Zachar E, et al (ed). Alternative Perspectives on Psychiatric Validation DSM, ICD, RDoC and Beyond. Oxford University Press 2015: 112-127.

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* Tema presentado en el XXIV Congreso Peruano de Psiquiatría, el 2 de septiembre del 2017.

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